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“协作到底,坚持到底”

作者:李晨阳 秦志伟 辛雨 刘如楠   发布时间:2020-03-26 16:00:12 来源:中国科学报 字体:   |    |  

——从人工合成胰岛素、核酸看原始创新

  1958年到1960年,全国正处于“大跃进”时期。人工合成胰岛素项目的规划和开展,也不可避免地带上了浓郁的时代色彩。“大家都怀着革命激情,大干快上,希望能在尽可能短的时间内攀登世界科学高峰。”人工合成牛胰岛素项目参与者、中科院上海有机化学研究所(以下简称有机所)研究员徐杰诚对《中国科学报》说。一方面,在国内科研基础十分薄弱的时候,我国科技工作者敢于摘取世界科学之巅的明珠,坚信在党的正确领导和社会主义制度优越性下,充分发挥主观能动性,就能创造奇迹。这为最终取得世界首次人工合成蛋白质的成功,奠定了可贵的精神基础。

“协作到底,坚持到底”——从人工合成胰岛素、核酸看原始创新

  “合成一个蛋白质!”

  这句话是谁喊的,已经没人记得清了。但很多人回忆那天时,都记得话音刚落的刹那,满场寂静,接下来,众口称赞。

  那是1958年夏天,中科院上海生物化学研究所(以下简称生化所)王应睐、邹承鲁等9人召开高研组讨论会,讨论下一阶段的工作提案。

  或许谁也想不到,新中国成立以来最激动人心的创新成果之一,就在这一刻埋下了种子。

  一道“从0到1”的考题

  尽管胰岛素是一种只有51个氨基酸的小分子蛋白质,但在上世纪50年代,世界上还没有哪个国家成功地人工合成出蛋白质。《自然》预言:

  【“合成胰岛素将是遥远的事情。”】

  当时的中国,没有任何蛋白质合成方面的经验,唯一制造过的氨基酸类物质只有味精(谷氨酸钠)。

  诺贝尔奖化学委员会主席TiseUus访华时曾说:

  【“你们能从书上学到原子弹的知识,但学不到人工合成胰岛素。”】

  这是摆在中国科学家面前一道真真正正“从0到1”的考题——原料试剂供应、技术方法建立和研究路线都有待确定。翻遍全人类的大书,都找不到现成的答案。

  在这项工作中作出重要贡献的邹承鲁曾回忆道:

  【“今天的肽链合成技术和我们那时候真有天壤之别。”】

  在如今的研究条件下,科研人员只需要在合成仪上设置程序,加入所需的氨基酸和其他试剂,按下按钮,几天之后就能收获所需的肽段,

  【“可那时候的蛋白质合成,哪怕只是胰岛素这样一个小蛋白,都是件令人生畏的事”。】

  1965年9月17日清晨,少数科研人员走进狭小的实验室,其他人则在另一间屋子里焦急等待。直到生化所研究人员杜雨苍走出实验室,手中高举着晶莹剔透的人工合成牛胰岛素结晶——人群中爆发出一阵欢呼。

  研究人员立刻把天然胰岛素和人工合成胰岛素分别注射到两组各48只小白鼠身上,结果两组小白鼠都跳了起来——这是动物体内胰岛素过量时出现的惊厥反应,证明人工合成的胰岛素具备与天然胰岛素相似的生物活性。

  “跳了!跳了!”欢呼声再度响起。“那一刻真是令人终身难忘。”邹承鲁说。

  这一原创性工作,开启了人工合成蛋白质的时代,也迈出了人类在创造生命的求索中里程碑式的一步。

  而这一步,扎扎实实地出现在中国人脚下。

  “人工合成胰岛素项目持续时间长、协作单位多且水平高,这可以作为开展‘从0到1’重大科技突破的一种科研组织模式和成功经验。”中科院科技战略咨询研究院党委书记穆荣平对《中国科学报》说。

  一波三折的协作攻关

  从1958年到1965年,人工合成胰岛素的7年,也是新中国在种种探索中艰难前行的7年。

  其间,科研人员的创新攻关也并非匀速推进,而是经历了一波三折。

  1958年到1960年,全国正处于“大跃进”时期。人工合成胰岛素项目的规划和开展,也不可避免地带上了浓郁的时代色彩。

  “大家都怀着革命激情,大干快上,希望能在尽可能短的时间内攀登世界科学高峰。”人工合成牛胰岛素项目参与者、中科院上海有机化学研究所(以下简称有机所)研究员徐杰诚对《中国科学报》说。

  一方面,在国内科研基础十分薄弱的时候,我国科技工作者敢于摘取世界科学之巅的明珠,坚信在党的正确领导和社会主义制度优越性下,充分发挥主观能动性,就能创造奇迹。这为最终取得世界首次人工合成蛋白质的成功,奠定了可贵的精神基础。

  但另一方面,“大跃进”时期的特殊氛围,也使胰岛素合成项目一度进入所谓的“大兵团作战”阶段。1960年5月起,由多个研究单位共400多名科研人员和学生,组成了多个“混合编队”。

  在“大兵团”的工作流水线上,科研人员除了睡眠外,其余时间都在实验室度过,有些把铺盖都搬进了实验室,根本不怕这里的有毒物质危害健康。

  学生们的书生意气和革命热情固然可贵,但对世界上最高水平的科研工作来讲,却是远远不够的。“参加研究的同学们不分昼夜地加班加点,但他们不了解必须经过多种分析手段,才能确定合成产物的结构与纯度。

  用未经严格分析鉴定的中间体进行下一步反应,便无法肯定是不是预期的目标产物。”参与了这项研究的北京大学教授叶蕴华后来回忆道。

  1960年6月,他们曾宣布合成出了人工胰岛素,但后续试验中,这个产物却没有表现出期待的生命活性。

  人海战术失利后,研究团队开始大规模精简。中科院系统只留下生化所和有机所继续攻关,研究所之间由协作组进行协调。但“三年自然灾害”很快到来。“研究工作虽然仍在进行,却并没什么明显的进展。”徐杰诚说。

  转机出现在1963年。这一年的全国天然有机化合物会议上,中科院数理化学部召集生化所、有机所和北京大学三个单位领导开会,决定重新开展协作。

  “实际上,人工合成牛胰岛素的主要工作是在1963年之后做的。”徐杰诚说。

  胰岛素结构包括A、B两条肽链,其中A链有21个氨基酸,B链有30个氨基酸。经商议,由生化所合成B链,有机所和北大合成A链。合成A链的过程中,科学家们关于合成路线有过不少争议,但最终排除一系列困难取得了成功。

  穆荣平认为,国内顶尖团队长期合作、坚持科研大方向不动摇以及科研工作者所体现出来的科学精神难能可贵。

  把“敢想敢干”进行到底

  人工合成牛胰岛素的胜利,不仅震动了世界,也给中国科研界打了一针强心剂。很多人不约而同地想到,既然蛋白质和核酸是生命现象的两类重要基础物质,“合成蛋白”成功了,那么“合成核酸”也应该提到议程上。

  1964年8月24日,毛泽东主席指示“关于生命起源要研究一下”。因为这个日子,人工合成核酸项目的代号就叫“824”。

  1968年春天,“824”项目正式开展,把由76个核苷酸组成的酵母丙氨酸转移核糖核酸作为合成目标。核酸的合成比蛋白质合成更困难,尽管有胰岛素合成的宝贵经验在前,中国科学家的这次尝试,仍然持续了13年之久。

  “到1973年了,还是做基础性工作,没有开始进行片段合成。大家好像毫无头绪,很着急。”人工合成核酸项目参与者、有机所研究员陈海宝向《中国科学报》回忆道。

  在步履蹒跚的时刻,部分研究所之间的协作工作甚至一度停掉。1974年协作重启,协作组的专家们经过商议,决定重新探索出一条路来。

  在科研人员埋头研究的时候,时代的剧变从未停止。结束“文革”,中国走出了长达十年的“至暗时刻”;改革开放的东风倏然而至,更带来了久违的新鲜空气。“824”项目也于1979年12月将3个大片段链接完成了3’端半分子的合成。

  部分主力成员受当时的出国潮影响而急于出国。有人甚至表示,既然当时核酸的3’端半分子合成已经完成,说明人工合成核酸的路子是通的,这一半已经用了11年,全合成还不知道再用多少年,继续做下去,不过是劳民伤财罢了。

  这时,协作组副组长、时任有机所所长汪猷经过与领导层开会讨论,郑重提出:要协作到底、坚持到底。

  “搞一个全合成的核酸和半合成是完全不一样的。按照西方的说法,‘还有一半是上帝给的’。如果能全人工合成核酸,就说明生命并不神秘,人可以用无生命的东西通过化学合成得到有生命的东西,并且表现出完整的生物活力。”他说,“我们已经积累了很多经验,接下来不会再用那么长时间了。”

  人心稳定下来后,大家又坚持了两年,终于在1981年11月完成了酵母丙氨酸转移核糖核酸的全合成。

  从人工合成胰岛素到人工合成核酸,从1958年到1981年,这是中国社会风云变幻的20多年,也是中国科技从一穷二白起步、艰难与荣耀同在的一段岁月。这两次成功,不仅提高了中国在世界科技界的地位,也培养了人才、发展了学科、带动了产业。

  在穆荣平看来,人工合成胰岛素和核酸的科研选题是世界生命科学领域的基本问题,自然是世界一流的科研目标,解决世界科学基本问题的科研成果,毫无疑问是世界一流的科研成果。“可以说,‘选题’决定了科研成果的‘命运’。”

  如今回首,人们常常感叹在那个年代,这些成功都是近乎“不可能完成的任务”。

  但在亲历者的陈述中,爱国情怀、奉献意识、精诚合作和科学精神,无疑是他们问鼎科技高峰的最终保障。正如徐杰诚对《中国科学报》所说,“把敢想敢干的革命精神和严肃认真、踏实细致的科学态度相结合,理想才不是空想”。

  【本文原载《中国科学报》(2020-03-24第1版 要闻)】

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